【儀表網(wǎng) 儀表研發(fā)】制備手性分子的一對對映異構(gòu)體是不對稱合成的基本任務(wù)，其對藥物化學(xué)和材料科學(xué)具有重要意義。在一般的不對稱合成反應(yīng)中，可通過改變手性源(如手性底物、輔基、試劑、催化劑/配體等)的構(gòu)型來獲取產(chǎn)物的不同對映異構(gòu)體。但自然界中一些手性源分子僅以單一對映異構(gòu)體的形式存在，難以通過這類手性源分子主導(dǎo)調(diào)控的不對稱合成反應(yīng)制備不同構(gòu)型的目標產(chǎn)物。
 

　　此外，反應(yīng)時長也可用來調(diào)控不對稱合成反應(yīng)產(chǎn)出的重要宏觀變量。動力學(xué)拆分反應(yīng)就是利用外消旋底物分子中的一對對映異構(gòu)體與手性催化劑之間反應(yīng)速率的差別，通過精準控制反應(yīng)時長實現(xiàn)目標產(chǎn)物和底物分子單一對映異構(gòu)體的富集。但在一般的動力學(xué)拆分反應(yīng)中，產(chǎn)物分子的構(gòu)型仍然由手性催化劑的構(gòu)型決定。若要獲得產(chǎn)物分子的不同對映異構(gòu)體，仍需使用不同構(gòu)型的手性催化劑。
 

　　近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所金屬有機化學(xué)國家重點實驗室研究員游書力團隊在研究銥催化的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)一種獨特的“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”現(xiàn)象：在不改變反應(yīng)體系中手性源構(gòu)型的條件下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長即可高對映選擇性地分別獲得目標產(chǎn)物分子的一對對映異構(gòu)體。
 

　　該研究發(fā)現(xiàn)6-羥基異喹啉1a與外消旋烯丙基碳酸酯(rac)-2a在手性亞磷酰胺配體(S)-L1衍生的銥絡(luò)合物催化下可在甲醇中發(fā)生不對稱烯丙基取代反應(yīng)，生成手性烯丙基胺衍生物3aa。若控制反應(yīng)時長為10小時，則可以98% ee獲得(R)構(gòu)型目標產(chǎn)物；若將反應(yīng)時長縮短至6分鐘則可以94% ee獲得(S)構(gòu)型目標產(chǎn)物。對反應(yīng)體系中烯丙基胺3aa的ee值的實時監(jiān)測清晰展現(xiàn)，隨著反應(yīng)時長的延長，目標產(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)，且可在6分鐘和10小時高對映選擇性地分別獲得(S)和(R)構(gòu)型的目標產(chǎn)物。也就是說，該類反應(yīng)能夠在不改變手性催化劑構(gòu)型的情況下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長，即可高對映選擇性地制備在有機合成中具有重要應(yīng)用價值的手性烯丙基胺類分子的不同對映異構(gòu)體。適用于該類反應(yīng)的親核試劑包括一系列6-羥基異喹啉、8-羥基異喹啉和多種芳胺衍生物。
 

　　機理研究表明，該反應(yīng)條件下存在手性銥催化劑對烯丙基碳酸酯和烯丙基胺的兩種動力學(xué)拆分作用。在(S)-L1衍生的銥催化劑存在的條件下，(S)構(gòu)型烯丙基碳酸酯活性較高，可迅速與6-羥基異喹啉反應(yīng)生成(S)構(gòu)型烯丙基胺(反應(yīng)速率常數(shù)為k1S)但該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下并不穩(wěn)定，可在同一銥催化劑作用下與溶劑甲醇反應(yīng)生成相應(yīng)的烯丙基甲醚，同時釋放出6-羥基異喹啉(反應(yīng)速率常數(shù)為k2S)。活性較低的(R)構(gòu)型烯丙基碳酸酯逐步與6-羥基異喹啉反應(yīng)，緩慢積累(R)構(gòu)型烯丙基胺(反應(yīng)速率常數(shù)為k1R)。該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下非常穩(wěn)定，不易與甲醇發(fā)生醚化反應(yīng)(反應(yīng)速率常數(shù)為k2R)。當兩個動力學(xué)拆分體系的反應(yīng)速率彼此匹配時，即可在不同的反應(yīng)時長觀察到構(gòu)型相反的烯丙基胺對映異構(gòu)體的富集。
 

　　“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”是不對稱合成中的新反應(yīng)現(xiàn)象，其發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)機理研究豐富了不對稱催化反應(yīng)的內(nèi)涵，為手性分子不同對映體的高效制備提供了新途徑。
 

　　相關(guān)成果發(fā)表在Nature Chemistry上。研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會的資助。